Arava ilman reseptiä

• Farmakologiset ominaisuudet
• Indikaatioita
• Vasta-aiheet
• Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset
• Annostelu ja hallinnointi
• Yliannostus
• Haittavaikutukset
• Parasta ennen päiväys
• Varastointiolosuhteet
• Diagnoosi
• Suositeltavat analogit
• Kauppanimet

LEFLUTAB

Yhdiste

vaikuttava aine: leflunomidi;

1 päällystetty tabletti sisältää 10 mg tai 20 mg leflunomidia;

Apuaineet: laktoosimonohydraatti, vähän substituoitu hydroksipropyyliselluloosa, viinihappo, natriumlauryylisulfaatti, magnesiumstearaatti, polyvinyylialkoholi, titaanidioksidi (E 171), talkki, lesitiini, ksantaanikumi.

Annosmuoto

Päällystetyt tabletit.

Fysikaaliset ja kemialliset perusominaisuudet:

Leflutab 10 mg: valkoinen tai melkein valkoinen, pyöreä, kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti th;

Leflutab 20 mg: valkoinen tai melkein valkoinen, pyöreä, kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on lovi.

Farmakoterapeuttinen ryhmä

Selektiiviset immunosuppressiiviset aineet.

ATC-koodi L04A A13.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka.

Leflunomidi on peruslääke nivelreuman hoitoon, jolla on antiproliferatiivisia ominaisuuksia. Leflunomidin on osoitettu olevan tehokas niveltulehduksen ja muiden autoimmuunisairauksien malleissa ja elinsiirroissa, pääasiassa herkistymisvaiheen aikana annettuna. Sillä on immunomoduloivia/immunosuppressiivisia ominaisuuksia, se toimii antiproliferatiivisena aineena ja sillä on anti-inflammatorisia ominaisuuksia. Leflunomidilla on paras suojaava vaikutus autoimmuunisairauksien malleissa, kun sitä käytetään taudin varhaisessa vaiheessa. In vivo se metaboloituu nopeasti ja lähes täydellisesti A771726:ksi, jolla on in vitro aktiivisuutta ja jonka uskotaan olevan vastuussa terapeuttisesta vaikutuksesta.

A771726, leflunomidin aktiivinen metaboliitti, estää dehydroorotaattidehydrogenaasientsyymiä ihmisissä ja sillä on antiproliferatiivista aktiivisuutta.

Farmakokinetiikka.

Leflunomidi muuttuu nopeasti aktiiviseksi metaboliitiksi A771726 ensikierron metabolian (renkaan avautuminen) aikana suolen seinämässä ja maksassa. Tutkimuksissa, joissa annettiin leimattua ^14C- leflunomidia, kolme tervettä Vapaaehtoisilla ei havaittu muuttumatonta leflunomidia plasmasta, virtsasta tai ulosteesta. Muissa tutkimuksissa muuttumatonta leflunomidia havaittiin joskus plasmassa pieninä pitoisuuksina (ng/ml). Ainoa plasmassa havaittu leimattu metaboliitti oli A771726. Tämä metaboliitti on lähes kokonaan vastuussa Leflutabin aktiivisuudesta in vivo .

^14C- leimatulla leflunomidilla tehtyjen tutkimusten erittymistiedot osoittavat, että alle 82-95% lääkkeestä imeytyy. Aika, jolloin A771726:n huippupitoisuus saavutetaan plasmassa, on melko vaihteleva; huippupitoisuus plasmassa voidaan saavuttaa 1-24 tunnin kuluessa kerta-annoksen jälkeen. Leflunomidi voidaan ottaa ruoan kanssa, koska imeytymisaste on verrattavissa tyhjään mahaan ja aterian jälkeen otettuna. Koska A771726:n puoliintumisaika on pitkä (noin 2 viikkoa) kliinisissä tutkimuksissa, A771726:lle käytettiin 100 mg:n kyllästysannosta 3 päivän kuluessa nopean tasannevaiheen varmistamiseksi A771726:lle. On havaittu, että lääkkeen plasmapitoisuuden tasannevaiheen saavuttamisen kesto ilman kyllästysannosta voi olla noin 2 kuukautta. Moniannostutkimuksissa nivelreumapotilailla A771726:n farmakokineettiset parametrit olivat lineaarisia kaikilla 5-25 mg:n annoksella. Näiden tutkimusten aikana kliininen vaikutus liittyi läheisesti loppuun A771726:n antaminen plasmassa ja leflunomidin päivittäinen annos. Annoksella 20 mg / vrk A771726:n keskimääräinen plasmapitoisuus tasannevaiheessa on 35 μg / ml. Tasannevaiheessa kertyneet plasmapitoisuudet ovat noin 33-35 kertaa korkeammat kuin kerta-annoksella.

Ihmisen plasmassa A771726 sitoutuu laajasti proteiiniin (albumiiniin). Sitoutumaton fraktio A771726 on noin 0,62%. A771726:n sitoutuminen on lineaarista koko terapeuttisten pitoisuuksien alueella. A771726:n jonkin verran vähentynyt ja vaihteleva sitoutuminen nivelreumaa tai kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden plasmaan on osoitettu. A771726:n laaja proteiinisitoutuminen voi syrjäyttää muut voimakkaasti proteiineihin sitoutuvat lääkkeet. Plasman proteiineihin sitoutumisen yhteisvaikutustutkimukset in vitro , joissa käytettiin varfariinia kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina, eivät paljastaneet tällaista yhteisvaikutusta. Samanlaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että ibuprofeeni ja diklofenaakki eivät korvaa A771726:ta, vaikka vapaana fraktiona A771726 lisääntyy 2-3 kertaa tolbutamidin läsnä ollessa. A771726 korvasi ibuprofeenin, diklofenaakin ja tolbutamidin, mutta näiden lääkkeiden vapaiden fraktioiden määrä nousi vain 10-50%. Näiden vaikutusten kliinisestä merkityksestä ei ole näyttöä. Koska A771726 sitoutuu laajasti proteiineihin, sen näennäinen jakautumistilavuus on pieni (noin 11 l). Pääasiassa imeytyy ei ole erytrosyyttien rekisteröimä.

Leflunomidi metaboloituu primääriksi (A771726) ja suureksi määräksi vähäisiksi metaboliiteiksi, mukaan lukien TFMA (4-trifluorimetyylianiliini), metaboliiteiksi. Leflunomidin metabolista biotransformaatiota A771726:ksi ja sitä seuraavaa A771726:n metaboliaa ei säätele yksittäinen entsyymi, ja se tapahtuu mikrosomaalisissa ja sytosolisissa solufraktioissa. Yhteisvaikutustutkimukset, joissa käytettiin simetidiiniä (sytokromi P450:n epäspesifinen estäjä) ja rifampisiinia (sytokromi P450:n epäspesifinen indusoija), osoittavat, että in vivo CYP-entsyymit osallistuvat vain vähän leflunomidin metaboliaan.

A771726:n eliminaatio on hidasta ja sen kirkas puhdistuma on noin 31 ml/tunti. Eliminaation puoliintumisaika potilailla on noin 2 viikkoa. Merkityn leflunomidiannoksen jälkeen radioaktiivinen leima erittyi tasaisesti ulosteisiin, luultavasti sapen erittymisen kautta, ja virtsaan. A771726 löydettiin virtsasta ja ulosteesta 36 päivää yhden lääkkeen annon jälkeen. Tärkeimmät virtsan metaboliitit olivat glukuronidit, leflunomidijohdannaiset (pääasiassa 0–24 tunnin näytteissä) ja oksaniilihappojohdannainen A771726. Pääkomponentti, jota ulosteessa on, on A771726. Aktiivihiilisuspension tai kolestyramiinin oraalinen anto potilaille nopeuttaa ja lisää merkittävästi A771726:n eliminaatiota ja alentaa sen plasmapitoisuutta. Uskotaan, että tällainen vaikutus t saavutetaan maha-suolikanavan dialyysimekanismilla ja/tai käytön keskeytyksellä ohutsuolessa ja maksassa.

Kliiniset ominaisuudet

Indikaatioita

• Hoito sairautta modifioivalla reumalääkkeellä (DMARD) nivelreuman aktiivisessa vaiheessa aikuisilla.
• Nivelpsoriaasin aktiivinen muoto.

Äskettäin tai samanaikainen hoito hepatotoksisilla tai hematotoksisilla DMARD-lääkkeillä (esim. metotreksaatti) lisää vakavien haittavaikutusten riskiä. Siksi päätöstä leflunomidihoidon aloittamisesta on punnittava huolellisesti ottaen huomioon hyöty/riski-suhde.

Lisäksi vaihtaminen leflunomidista toiseen DMARD-lääkkeeseen ilman muita peruutustoimenpiteitä (katso kohta "Käytön erityispiirteet") lisää myös vakavien haittavaikutusten riskiä jopa pitkän ajan kuluttua tällaisesta vaihdosta.

Vasta-aiheet

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (erityisesti, jos aiemmin on ollut Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, erythema multiforme), aktiiviselle päämetaboliitille teriflunomidille tai jollekin lääkkeen apuaineelle.
• Yliherkkyys maapähkinöille, soijalle.
• Maksan toimintahäiriö.
• Vaikeat immuunipuutostilat (mukaan lukien AIDS).
• Vaikea luuytimen toimintahäiriö, vaikea anemia, leukopenia, neutropenia tai tromboosi muista syistä johtuva itopenia (paitsi nivelreuma tai psoriaattinen niveltulehdus).
• vakavia infektioita.
• Keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, koska leflunomidista ei ole riittävästi kokemusta tässä potilasryhmässä.
• Vaikea hypoproteinemia, mukaan lukien nefroottinen oireyhtymä.
• Lääke on vasta-aiheinen raskaana oleville naisille ja hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä luotettavia ehkäisymenetelmiä leflunomidihoidon aikana ja hoidon jälkeen, kunnes aktiivisen metaboliitin taso plasmassa on yli 0,02 mg / l.
• Raskaus on suljettava pois ennen leflunomidihoidon aloittamista.
• imetysaika.

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset

Annetut tiedot yhteisvaikutuksista muiden lääkkeiden kanssa ovat tyypillisiä vain aikuisille potilaille.

Sivuvaikutusten lisääntymistä voidaan havaita, jos äskettäin tai samanaikaisesti on käytetty maksa- tai hematotoksisia lääkkeitä, sekä kun lääkkeitä käytetään leflunomidihoidon jälkeen ottamatta huomioon aikaa, joka tarvitaan lääkkeen täydelliseen eliminoitumiseen elimistöstä. Siksi siirron jälkeisessä alkuvaiheessa on suositeltavaa seurata huolellisesti maksaentsyymien tasoa ja hematologisia parametreja.

Metotreksaatti.

Pienessä tutkimuksessa (n = 30), jossa käytettiin samanaikaisesti leflunomidia (in 10-20 mg:n vuorokausiannos) metotreksaatin kanssa (annos 10-25 mg viikossa), maksaentsyymiarvojen nousu 2-3-kertaiseksi havaittiin viidellä potilaalla 30:stä. Kohonneet entsyymitasot palautuivat normaaliksi kahdella osallistujalla molempien lääkkeiden käytön jatkaessa ja kolmella leflunomidihoidon lopettamisen jälkeen. Toisella 5 potilaalla havaittiin yli 3-kertainen nousu. Kaiken kaikkiaan se myös palautui normaaliksi: 2 potilasta jatkoi molempien lääkkeiden käyttöä ja 3 lopetti leflunomidin käytön.

Nivelreumapotilailla ei ollut farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia leflunomidin (10-20 mg/vrk) ja metotreksaatin (10-25 mg/viikko) välillä.

Rokotus.

Tietoja rokotusten tehosta ja turvallisuudesta leflunomidihoidon aikana ei ole saatavilla. Tästä huolimatta rokottamista heikennetyillä rokotteilla ei suositella. Suunniteltaessa rokotusta elävällä heikennetyllä rokotteella Leflutab-hoidon lopettamisen jälkeen on otettava huomioon, että leflunomidin puoliintumisaika on melko pitkä.

Varfariini ja muut kumariiniantikoagulantit.

Protrombiiniaika on pidentynyt, kun leflunomidia on otettu varfariinin kanssa. Farmakokineettinen yhteisvaikutus varfariinin kanssa on havaittu A771726:n kanssa kliinisessä tutkimuksessa. Siksi, kun sitä käytetään samanaikaisesti varfariinin tai muiden kumariiniantikoagulanttien kanssa, kansainvälisen normalisoidun suhteen (MHO) huolellista seurantaa ja seurantaa suositellaan.

Tulehduskipulääkkeet/kortikosteroidit.

Jos potilas saa jo ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID) ja/tai kortikosteroideja, niiden käyttöä voidaan jatkaa leflunomidihoidon aloittamisen jälkeen.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus leflunomidiin

Kolestyramiini tai aktiivihiilijauhe.

Leflunomidia saaville potilaille ei pidä antaa kolestyramiinia tai aktiivihiilijauhetta, koska tämä johtaa nopeaan ja merkittävään A771726:n (leflunomidin aktiivisen metaboliitin) plasmapitoisuuden laskuun. Uskotaan, että tämän prosessin mekanismi on käytön keskeytyminen ohutsuolessa ja maksassa ja/tai maha-suolikanavan dialyysissä A771726.

Sytokromi P450:n estäjät ja induktorit.

Jotkut in vitro -tutkimukset, joissa käytettiin ihmisen maksan mikrosomeja, viittaavat siihen, että sytokromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 ja 3A4 osallistuu leflunomidin metaboliaan.

Yhteisvaikutustutkimukset simetidiinillä (sytokromi P450:n epäspesifinen estäjä) in vivo eivät paljastaneet merkittävää yhteisvaikutusta.

Kun samanaikaisesti annettiin kerta-annos leflunomidia potilaille, jotka saivat useita annoksia rifampisiinia (epäspesifinen sytokromi P450:n indusoija), A771726:n huippupitoisuudet nousivat noin 40%, kun taas AUC-arvo ei muuttunut merkittävästi. Tämän vaikutuksen mekanismi ei ole selvä.

Leflunomidin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

Ehkäisypillerit.

Tutkimuksessa sisään jossa leflunomidia annettiin terveille naispuolisille vapaaehtoisille yhdessä kolmivaiheisten oraalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa, jotka sisälsivät 30 μg etinyyliestradiolia, tablettien ehkäisyvaikutuksen ei havaittu heikkenevän ja A771726:n farmakokinetiikka oli täysin määrätyllä alueella. Farmakokineettinen yhteisvaikutus oraalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa havaittiin esimerkissä A771726.

A771726:lla (leflunomidin päämetaboliitilla) on tehty farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia yhteisvaikutustutkimuksia. Koska tällaisia lääkkeiden yhteisvaikutuksia ei voida sulkea pois käytettäessä leflunomidia suositelluilla annoksilla, seuraavat tutkimustulokset ja suositukset on otettava huomioon käytettäessä leflunomidia.

Vaikutus repaglinidiin (CYP2C8-substraatti).

Repaglinidin keskimääräinen C_max ja AUC nousivat (1,7 ja 2,4 kertaa) A771726:n toistuvien annosten jälkeen. Siksi voidaan olettaa, että A771726 on CYP2C8:n estäjä in vivo . On suositeltavaa seurata potilaiden tilaa, jotka käyttävät CYP2C8:n kautta metaboloituvia lääkkeitä, erityisesti repaglinidia, paklitakselia, pioglitatsonia tai rosiglitatsonia, koska niillä voi olla voimakkaampi vaikutus.

Vaikutus kofeiiniin (CYP1A2-substraatti).

Toistuvat A771726-annokset pienensivät kofeiinin (CYP1A2-substraatti) keskimääräistä_Cmax- arvoa 18% ja AUC-arvoa 55%. Joten A 771726 voi olla heikko CYP1A2:n indusoija in vivo. Siksi CYP1A2:n kautta metaboloituvia lääkkeitä (kuten duloksetiinia, alosetronia, teofylliiniä ja titsanidiinia) tulee käyttää varoen, sillä niiden teho saattaa heikentyä.

Orgaanisen anioninkuljetuspolypeptidin 3 (OATP 3) vaikutus substraatteihin.

Kefaklori osoitti keskimääräisen_Cmax- ja AUC-arvon nousua (1,43-1,54 kertaa) A771726:n toistuvien annosten jälkeen. Siksi voidaan olettaa, että A771726 on OATP3:n inhibiittori in vivo . Siksi varovaisuutta suositellaan käytettäessä samanaikaisesti OATP 3 -substraattien, kuten kefaklorin, bentsyylipenisilliinin, siprofloksasiinin, indometasiinin, ketoprofeenin, furosemidin, simetidiinin, metotreksaatin, tsidovudiinin kanssa.

Vaikutus rintasyöpäresistenssiproteiinin BCRP ja/tai orgaanisten anionien B1 ja B3 kuljetuspolypeptidin substraatteihin (OATP P1B1/B3).

Rosuvastatiinin keskimääräinen_Cmax ja AUC nousivat (2,65-2,51 kertaa) A771726:n toistuvien annosten jälkeen. Plasman rosuvastatiinin pitoisuuden nousulla ei kuitenkaan ollut selvää vaikutusta HMG-CoA-reduktaasin aktiivisuuteen. Kun rosuvastatiinia otetaan samanaikaisesti, vuorokausiannos ei saa ylittää 10 mg:aa. Jos käytetään muita rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) substraatteja (esim. metotreksaattia, topotekaania, sulfasalatsiinia, daunorubisiinia, doksorubisiinia) ja OATP-substraattien, erityisesti HMG-CoA-reduktaasin estäjien (kuten simvastatiini, atorvastatiini, pravastatiini, metotreksaatti, nateglinidi, repaglinidi, rifampisiini) on myös oltava varovaisia. Potilaiden säännöllistä seurantaa suositellaan näiden lääkkeiden liiallisen altistumisen oireiden havaitsemiseksi ajoissa ja tarvittaessa näiden lääkkeiden annoksen pienentämiseksi.

Vaikutus oraalisiin ehkäisyvalmisteisiin (0,03 mg etinyyliestradiolia ja 0,15 mg levonorgestreeliä).

Toistuvien A771726-annosten jälkeen etinyyliestradiolin (1,58 ja 1,54 kertaa) ja levonorgestreelin (1,33 ja 1,41 kertaa) keskimääräinen_Cmax ja AUC_0-24 nousivat. Vaikka tämän yhteisvaikutuksen ei katsota vaikuttavan haitallisesti ehkäisyvälineiden tehoon, suun kautta otettavan ehkäisyvälineen Arava hinta tyyppi on otettava huomioon.

Vaikutus varfariiniin.

Toistuvilla A771726-annoksilla ei ollut vaikutusta S-varfariinin farmakokinetiikkaan, mikä osoittaa, että A771726 ei ole CYP2C9:n estäjä tai indusoija. Huippu-INR-arvossa havaittiin kuitenkin 25%:n lasku, kun A771726:ta annettiin samanaikaisesti varfariinin kanssa verrattuna pelkkään varfariiniin. Siksi MHO:n huolellista seurantaa ja valvontaa suositellaan, kun sitä käytetään samanaikaisesti varfariinin kanssa.

Sovelluksen ominaisuudet.

Äskettäinen tai samanaikainen hoito hepatotoksisilla tai hematotoksisilla DMARD-lääkkeillä (esim. metotreksi atom) voi lisätä vakavien haittavaikutusten riskiä, joten ennen leflunomidihoidon aloittamista on harkittava huolellisesti hyöty/riski-suhdetta.

Lisäksi potilaan vaihtaminen leflunomidista toiseen DMARD-lääkkeeseen ilman huuhtoutumisjaksoa leflunomidihoidon jälkeen voi myös lisätä vakavien haittavaikutusten riskiä, jopa kauan vaihdon jälkeen.

Leflunomidin aktiivisella metaboliitilla A771726 on pitkä puoliintumisaika, tyypillisesti 1-4 viikkoa. Vakavia sivuvaikutuksia (esim. maksatoksisuus, hematotoksisuus tai allergiset reaktiot, kuten alla on mainittu) voi esiintyä myös leflunomidihoidon lopettamisen jälkeen. Siksi, jos tällaista myrkyllisyyttä havaitaan tai jos on jokin muu syy, joka edellyttää A771726:n nopeaa puhdistumista kehosta, on suoritettava poistomenettely. Jos on kliininen tarve, huuhtelumenettely voidaan toistaa.

Peruuttamistoimenpiteet ja muut suositellut toimenpiteet toivotun tai ei-toivotun raskauden sattuessa on esitetty Raskaus-osiossa.

Maksan reaktiot.

Harvoissa tapauksissa leflunomidihoidon yhteydessä on raportoitu vakavia maksavaurioita, mukaan lukien kuolemaan johtaneita tapauksia. Useimmat tapaukset ilmenivät 6 ensimmäisen hoidon kuukauden aikana. Usein hoidettiin samanaikaisesti muita hepatotoksisia lääkkeitä. Katsotaan asianmukaiseksi valvoa tiukkaa noudattamista suosituksia.

Alaniiniaminotransferaasin (ALT) (tai seerumin glutamopyruvaattitransaminaasin (SGPT)) tasot tulee tarkistaa ennen leflunomidihoidon aloittamista, hoidon 6 ensimmäisen kuukauden aikana ja sen jälkeen 8 viikon välein samalla säännöllisyydellä kuin täydellinen verenkuva (1 kerran 2 viikossa ).

Jos ALT-arvo (SHPT) nousee 2-3 kertaa normaalin ylärajaan verrattuna, annoksen pienentämistä 10 mg:aan tulee harkita ja sitä on seurattava viikoittain. Jos ALAT-arvon (SGPT) nousu yli 2-kertaiseksi normaalin ylärajaan verrattuna jatkuu tai jos ALAT-arvo kohoaa yli 3-kertaiseksi normaalin ylärajaan verrattuna, leflunomidin käyttö on lopetettava ja eliminaatiotoimenpiteet on suoritettava. aloitetaan.

On suositeltavaa, että maksaentsyymiarvojen seurantaa jatketaan leflunomidihoidon lopettamisen jälkeen, kunnes maksaentsyymiarvot palautuvat normaaliksi.

Mahdollisten muiden maksatoksisten vaikutusten vuoksi on suositeltavaa välttää alkoholin käyttöä leflunomidihoidon aikana.

Koska leflunomidi A771726:n aktiivinen metaboliitti sitoutuu voimakkaasti proteiineihin ja erittyy maksametabolian ja sapenerityksen kautta, A771726:n plasmapitoisuuden odotetaan nousevan potilailla, joilla on hypoproteinemia. Leflutab on vasta-aiheinen potilailla, joilla on vaikea hypoproteinemia tai maksan vajaatoiminta.

hematologiset reaktiot.

Yhdessä hallinnan kanssa ALAT-arvoista (SGPT) tulee ottaa yksityiskohtainen täydellinen verenkuva, mukaan lukien leukosyyttiveren ja verihiutaleiden määrän määritys ennen leflunomidihoitoa, sekä joka toinen viikko ensimmäisen 6 kuukauden aikana ja joka 8. viikko sen jälkeen.

Hematologisten häiriöiden ilmaantuvuus lisääntyy potilailla, joilla on aiempaa anemiaa, leukopeniaa ja/tai trombosytopeniaa, sekä potilailla, joilla on luuytimen vajaatoiminta tai riski saada luuydinsuppressio. Jos näitä vaikutuksia ilmenee, on harkittava poistomenetelmää A771726:n plasmapitoisuuksien alentamiseksi.

Jos ilmenee vaikeita hematologisia reaktioita, mukaan lukien pansytopenia, Leflutabin ja muiden samanaikaisten myelosuppressiivisten lääkkeiden käyttö tulee lopettaa ja leflunomidin eliminointitoimenpiteet on aloitettava.

Yhdistelmä muiden hoitojen kanssa.

Leflunomidin käyttöä yhdessä reuman hoitoon käytettävien malarialääkkeiden (esim. kloorikinolonit, hydroksikloorikinolonit), oraalisesti tai lihakseen annettavien kultavalmisteiden, D-penisyyliamiinin, atsatiopriinin ja muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden, mukaan lukien α-TNF-estäjät, kanssa ei ole vielä tutkittu. satunnaistetuissa tutkimuksissa (lukuun ottamatta käyttöä metotreksaatin kanssa). Yhdistelmähoitoon, erityisesti pitkäaikaiseen hoitoon, liittyvää riskiä ei tunneta. Koska tämä terapia voi johtaa kumulatiiviseen tai jopa synergistiseen toksisuuteen (esim. hepato- tai hematotoksisuus), yhdistelmää toisen DMARD:n (esim. metotreksaatin) kanssa ei suositella.

Leflunomidin ja teriflunomidin samanaikaista käyttöä ei suositella, koska leflunomidi on teriflunomidin johdannainen.

Siirtyminen muihin hoitoihin.

Koska leflunomidi pysyy elimistössä pitkään, vaihtaminen toiseen DMARD-lääkkeeseen (esim. metotreksaattiin) ilman vieroitusmenettelyä (katso alla) voi lisätä lisäriskien (eli kineettisten yhteisvaikutusten, toksisten vaikutusten) todennäköisyyttä vielä pitkään vaihdon jälkeen.

Myös viimeaikainen hoito hepatotoksisilla tai hematotoksisilla lääkkeillä (esim. metotreksaatti) voi lisätä sivuvaikutuksia. Siksi päätöstä leflunomidihoidon aloittamisesta on punnittava huolellisesti hyöty/haittasuhteen suhteen, ja huolellista seurantaa suositellaan aloitusvaiheessa vaihtamisen jälkeen.

Ihoreaktiot.

Haavaisen suutulehduksen yhteydessä leflunomidin käyttö on lopetettava.

Yksittäisissä tapauksissa leflunomidilla hoidetuilla potilailla on raportoitu Stevens-Johnsonin oireyhtymää, toksista epidermaalista nekrolyysiä ja lääkereaktioita, joihin liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita. Välittömästi ihon ja/tai limakalvojen aiheuttamien reaktioiden alkamisen jälkeen Jos epäillään vaikeiden reaktioiden kehittymistä, Leflutab-valmisteen käyttöä ja muita hoitoja, jotka voivat aiheuttaa tällaisia ihoreaktioita, on tarpeen lopettaa ja aloittaa välittömästi leflunomidin poistoprosessi. Tällaisissa tapauksissa on tarpeen suorittaa täydellinen huuhtelu. Jos näitä ihoreaktioita ilmenee, leflunomidin toistuva anto on vasta-aiheista.

Leflunomidilla hoidetuilla potilailla on raportoitu pustulaarista psoriaasia tai psoriaasin pahenemista. Päätös hoidon lopettamisesta tehdään potilaan sairauden ja sairaushistorian perusteella.

tarttuvat taudit.

Tiedetään, että leflunomidin kaltaiset lääkkeet immunosuppressiivisissa ominaisuuksissaan voivat tehdä potilaista alttiimpia infektioille, mukaan lukien opportunististen patogeenien aiheuttamat infektiot. Infektioiden kulku voi olla vakavampi, joten ne tarvitsevat varhaista ja Arava ostaa tehokasta hoitoa. Jos vakava hallitsematon infektio kehittyy, leflunomidihoito on lopetettava ja huuhtoutumismenettely aloitettava yllä kuvatulla tavalla.

Yksittäisiä etenevän multifokaalisen leukoenkefalopatian tapauksia on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet leflunomidia muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden ohella.

Kaikki potilaat tulee arvioida aktiivisen tai inaktiivisen (latentin) tuberkuloosin kehittymisen suhteen ennen hoidon aloittamista paikallisten vaatimusten mukaisesti. Tähän voi sisältyä sairaushistorian ottaminen ja sen määrittäminen, onko olemassa a positiivinen altistuminen tuberkuloosin taudinaiheuttajalle, asianmukainen seulonta, erityisesti keuhkojen röntgenkuvaus, tuberkuliinitestit, interferoni-y:n vapautumismääritys. Potilaita tulee muistuttaa väärien negatiivisten tuberkuliini-ihotestien riskistä, erityisesti immuunipuutteellisilla tai kriittisesti sairailla potilailla. Potilaita, joilla on aiemmin ollut tuberkuloosi, tulee seurata huolellisesti, koska infektio voi aktivoitua uudelleen.

Reaktiot hengityselimistä.

Leflunomidihoidon yhteydessä on raportoitu interstitiaalista keuhkosairautta, kuten myös harvinaisia keuhkoverenpainetautitapauksia. Sairauden riski kasvaa, jos potilaalla on ollut interstitiaalinen keuhkoprosessi. Hoidon aikana voi ilmetä akuutti interstitiaalinen keuhkosairaus, joka voi johtaa kuolemaan. Keuhkooireet, kuten yskä ja hengenahdistus, voivat olla perusteita hoidon keskeyttämiselle ja asianmukaisille lisätutkimuksille.

Perifeerinen neuropatia

Leflunomidia käyttävillä potilailla on raportoitu perifeeristä neuropatiaa. Useimpien potilaiden tila parani lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Potilaiden tilassa oli kuitenkin loppujen lopuksi suurta vaihtelua neuropatian puuttumisesta joillakin potilailla pysyviin oireisiin joillakin. Yli 60-vuotiaat, samanaikainen hoito neurotoksisilla aineilla ja diabetes voivat lisätä perifeeristen sairauksien riskiä. Tšekin neuropatia. Jos potilaalle kehittyy perifeerinen neuropatia leflunomidin käytön aikana, on harkittava lääkkeen käytön lopettamista ja eliminaatiomenettelyä.

Valtimopaine.

Verenpaine tulee tarkistaa ennen leflunomidihoidon aloittamista ja säännöllisesti hoidon aikana.

Koliitti.

Koliittia, mukaan lukien mikroskooppinen paksusuolitulehdus, on raportoitu leflunomidia saaneilla potilailla. Asianmukaiset diagnostiset toimenpiteet on suoritettava leflunomidia saaville potilaille, joilla on tuntematon alkuperää oleva krooninen ripuli.

Lisääntyminen (suositukset miehille).

Miespotilaiden tulee olla tietoisia mahdollisista myrkyllisistä vaikutuksista sikiöön, minkä vuoksi luotettavaa ehkäisyä on käytettävä leflunomidihoidon aikana.

Miehillä ei ole erityisiä tietoja myrkyllisten vaikutusten riskistä sikiölle. Eläinkokeita tämän erityisen riskin arvioimiseksi ei kuitenkaan ole tehty. Mahdollisen riskin minimoimiseksi miesten, jotka haluavat tulla vanhemmiksi, tulee harkita leflunomidin käytön lopettamista ja määrätä kolestyramiinia 8 g 3 kertaa päivässä 11 päivän ajan tai 50 g aktiivihiilijauhetta 4 kertaa päivässä 11 päivän ajan.

Joka tapauksessa ensin määritetään A771726:n pitoisuus veriplasmassa. Sen jälkeen A771726:n pitoisuus veriplasmassa on määritettävä uudelleen vähintään 14 päivän kuluttua. Esl ja molemmat plasmapitoisuudet ovat alle 0,02 mg/l, ja vähintään 3 kuukauden odotusajan jälkeen sikiötoksisuuden riski on hyvin pieni.

Peruuttamismenettely.

Levitä kolestyramiinia 8 g 3 kertaa päivässä tai 50 g aktiivihiiltä 4 kertaa päivässä. Täydellisen eliminaation kesto on yleensä 11 päivää. Kesto voi vaihdella kliinisistä tai laboratorioparametreista riippuen.

Laktoosi.

Leflutab sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, laktoosin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkevalmistetta.

Soijalesitiini.

Leflutab sisältää soijalesitiiniä. Potilaiden, jotka ovat yliherkkiä maapähkinöille tai soijalle, ei tule käyttää Leflutabia.

Vaikutus ionisoituneen kalsiumin tason määritykseen.

Ionisoidun kalsiumin pitoisuudet voivat virheellisesti näyttää alhaisia arvoja leflunomidi- ja/tai triflunomidihoidon aikana (leflunomidin aktiivinen metaboliitti) riippuen käytetyn ionisoidun kalsiumanalysaattorin halpa Arava tyypistä (esim. verikaasuanalysaattori). Näin ollen havaittujen alentuneiden ionisoidun kalsiumin pitoisuuksien oikeellisuus tulee kyseenalaistaa potilailla, joita hoidetaan leflunomidilla tai triflunomidilla. Jos mittaustulokset ovat epäilyttäviä, on suositeltavaa määrittää seerumin kokonaiskalsiumpitoisuus albumiinin kanssa.

Käyttö raskauden tai imetyksen aikana

Raskaus

On todennäköistä, että kun leflunomidia käytetään raskauden aikana, sen aktiivinen metaboliitti A771726 aiheuttaa vakavia synnynnäisiä epämuodostumia.

Leflutab on vasta-aiheinen raskauden aikana.

Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä 2 vuoden ajan hoidon jälkeen (katso "odotusaika" alla) tai 11 päivän ajan hoidon jälkeen (ks. lyhennetty "poistomenettely" alla).

Raskauden mahdollisuus on suljettava pois ennen leflunomidihoidon aloittamista.

Potilaita tulee kertoa, että kuukautisten viivästyessä tai muita raskauteen viittaavia merkkejä tulee heti ilmoittaa lääkärille raskauden toteamiseksi. Jos testi on positiivinen, lääkärin ja potilaan on otettava huomioon riski sikiölle. Aktiivisen metaboliitin tason nopea lasku veressä ottamalla käyttöön välittömästi alla kuvattu menettely lääkkeen eliminoimiseksi kuukautisten viivästymisen aikana voi vähentää leflunomidin käytöstä sikiölle aiheutuvaa riskiä. Naisille, jotka käyttävät leflunomidia ja haluavat tulla raskaaksi, suositellaan jotakin seuraavista vieroitustoimenpiteistä sen varmistamiseksi, että sikiö ei ole altistunut toksisille A771726-tasoille (kohde eva-pitoisuus alle 0,02 mg/l).

Odotusaika

A771726:n plasmapitoisuudet voivat ylittää 0,02 mg/l pitkän ajan. Leflunomidihoidon lopettamisen jälkeen voi kestää jopa 2 vuotta, ennen kuin pitoisuus laskee alle 0,02 mg/l.

Kahden vuoden odotusajan jälkeen plasman A771726:n pitoisuus mitataan ensimmäistä kertaa. Jatkossa A771726:n pitoisuus plasmassa on määritettävä uudelleen vähintään 14 vuorokauden kuluttua. Jos molemmat plasmapitoisuudet ovat alle 0,02 mg/l, teratogeenistä riskiä ei ole odotettavissa.

Peruuttamismenettely.

Leflunomidihoidon lopettamisen jälkeen:

• määrää kolestyramiinia annoksella 8 g 3 kertaa päivässä 11 päivän ajan;
• vaihtoehtoisesti aktiivihiilijauhetta annetaan annoksena 50 g 4 kertaa päivässä 11 päivän ajan.

Kuitenkin minkä tahansa vetäytymistoimenpiteen jälkeen varmistus kahdella erillisellä määrityksellä, joiden väli on vähintään 14 päivää ja odotusaika 1,5 kuukautta sen jälkeen, kun ensimmäinen tulos, jonka plasmapitoisuus on alle 0,02 mg/l, on saatu ennen hedelmöitystä.

Hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee varoittaa, että raskautta suunniteltaessa kahden vuoden odotusaika hoidon lopettamisen jälkeen on pakollinen. Jos noin 2 vuoden odotusaika luotettavalla ehkäisyllä ei ole hyväksyttävää, tulee suositella eliminaatiomenettelyä.

Sekä kolestyramiinia että aktiivihiilijauhetta voi vaikuttaa estrogeenin ja progesteronin imeytymiseen, joten on mahdotonta taata oraalisten ehkäisyvalmisteiden luotettavuutta eliminaatiotoimenpiteen aikana kolestyramiinilla tai aktiivihiilijauheella. Vaihtoehtoisten ehkäisymenetelmien käyttöä suositellaan.

imetysaika

Eläintutkimukset osoittavat, että leflunomidi tai sen metaboliitit erittyvät äidinmaitoon. Tässä suhteessa imettävien naisten ei tule ottaa leflunomidia.

Kyky vaikuttaa reaktionopeuteen autoa ajaessa tai muita mekanismeja käytettäessä

Jos ilmenee sivuvaikutuksia, kuten huimausta, potilaan keskittymis- ja reagointikyky voi heikentyä. Tällaisissa tapauksissa potilaiden tulee pidättäytyä ajamasta ajoneuvoja tai työskentelemättä muiden mekanismien kanssa.

Annostelu ja hallinnointi

Leflunomidihoidon tulee aloittaa ja sitä tulee valvoa asiantuntija, jolla on asianmukaista kokemusta nivelreuman ja nivelpsoriaasin hoidosta.

On tarpeen tarkistaa ALT (tai SGPT) taso ja suorittaa yksityiskohtainen täydellinen verenkuva laskemalla leukosyyttikaava ja verihiutaleiden lukumäärä seuraavasti:

• ennen leflunomidihoidon aloittamista;
• 2 viikon välein ensimmäisten 6 hoitokuukauden aikana;
• 8 viikon välein sen jälkeen.

Annokset

Nivelreuman terapeutti Leflunomidihoito aloitetaan kyllästysannoksella 100 mg kerran vuorokaudessa 3 päivän ajan. Kyllästysannoksen pois jättäminen kuitenkin vähentää haittavaikutusten riskiä.

Nivelreuman suositeltu ylläpitoannos on 10–20 mg kerran vuorokaudessa sairauden vakavuudesta riippuen.

Nivelpsoriaasissa: Leflunomidihoito aloitetaan kyllästysannoksella 100 mg kerran päivässä 3 päivän ajan.

Suositeltu ylläpitoannos on 20 mg kerran vuorokaudessa.

Terapeuttinen vaikutus ilmenee yleensä 4-6 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta ja voi voimistua seuraavien 4-6 kuukauden aikana.

Annoksen muuttamista potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta, ei suositella.

Annosta ei tarvitse muuttaa yli 65-vuotiaille potilaille.

Käyttötapa

Leflutab-tabletit tulee niellä pureskelematta runsaan veden kera. Syöminen ei vaikuta leflunomidin imeytymisasteeseen.

Lapset

Lääkettä ei käytetä alle 18-vuotiailla potilailla, koska sen käytön tehoa ja turvallisuutta nuorten nivelreumassa ei ole varmistettu.

Yliannostus

Oireet

On raportoitu kroonisen yliannostuksen tapauksia potilailla, jotka ovat käyttäneet Leflutabia enintään viisinkertaisina suositeltuina vuorokausiannoksina, sekä tapauksia lääkkeen akuutista yliannostuksesta aikuisilla ja lapsilla. Useimmissa raportoiduissa yliannostustapauksissa ei havaittu haittavaikutuksia. Leflunomidin turvallisuusprofiilin mukaiset sivuvaikutukset: vatsakipu, pahoinvointi, ripuli, kohonneet maksaentsyymiarvot, anemia, leukopenia, kutina ja ihottuma.

Yliannostushoito

Yliannostustapauksissa on suositeltavaa käyttää kolestyramiinia tai aktiivihiiltä nopeuttamaan lääkkeen erittymistä elimistöstä.

Kolestyramiini, annettuna suun kautta 8 g:n annoksena kolme kertaa vuorokaudessa 24 tunnin ajan, alentaa plasman A771726:n pitoisuutta noin 40% 24 tunnin kuluttua ja 49–65% 48 tunnin kuluttua.

Aktiivihiilen (jauhesuspensiona) antaminen suun kautta tai nenämahaletkun kautta johti plasman aktiivisen metaboliitin A771726 pitoisuuden laskuun 37% 24 tunnin kuluttua ja 48% 48 tunnin kuluttua. Toimenpide voidaan toistaa kliinisen tarpeen mukaan. Hemodialyysillä ja kroonisella ambulatorisella peritoneaalidialyysillä (CAPD) tehty tutkimus osoittaa, että leflunomidi A771726:n aktiivinen metaboliitti ei dialysoidu.

Haittavaikutukset

Leflunomidihoidon yhteydessä yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat lievä verenpaineen nousu, leukopenia, parestesiat, päänsärky, huimaus, ripuli, pahoinvointi, oksentelu, suun limakalvovauriot (esim. suutulehdus, suun haavaumat), vatsakipu, lisääntynyt hiustenlähtö , ekseema, ihottuma (mukaan lukien makulopapulaarinen ihottuma), kutina, ihon kuivuus, tendovaginiitti, kohonnut CPK, ruokahaluttomuus, painonpudotus (vähäinen), voimattomuus, pienet allergiset reaktiot ja maksaentsyymiarvojen (transaminaasit (erityisesti ALAT), harvemmin γ- glutationitransferaasi ja alkalinen fosfataasi, bilirubiini).

Infektiot ja invaasiot: vakavat infektiot, mukaan lukien sepsis, jotka voivat olla hengenvaarallisia.

Kuten muutkin immunosuppressiivisia ominaisuuksia omaavat lääkkeet, leflunomidi voi tehdä potilaista alttiimpia infektioille, mukaan lukien opportunististen patogeenien aiheuttamat infektiot. Siten infektioiden (erityisesti nuhan, keuhkoputkentulehduksen ja keuhkokuumeen) yleinen ilmaantuvuus voi lisääntyä.

Hyvänlaatuiset, pahanlaatuiset ja epäspesifiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Riski sairastua pahanlaatuisiin sairauksiin, erityisesti lymfoproliferatiivisiin sairauksiin, kasvaa tiettyjen immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön myötä.

Veren ja imukudoksen puolelta: leukopenia (leukosyyttien määrä> 2 x 10 ⁹ / l), anemia, lievä trombosytopenia (verihiutaleet < 100 x 10 ⁹ / l), pansytopenia (todennäköisesti antiproliferatiivisen mekanismin seurauksena), eosinofilia, agranulosytoosi .

Mahdollisesti myelotoksisten aineiden äskettäinen, samanaikainen tai peräkkäinen käyttö voi liittyä suureen hematologisten sivuvaikutusten riskiin.

FROM immuunijärjestelmä: kohtalaiset allergiset reaktiot, vaikeat anafylaktiset / anafylaktoidiset reaktiot, vaskuliitti, mukaan lukien ihon nekrotisoiva vaskuliitti.

Aineenvaihdunnan puolelta: kohonneet CPK-tasot, hypokalemia, hyperlipidemia, hypofosfatemia, kohonneet LDH-tasot, alentuneet virtsahappopitoisuudet veressä.

Psyyken puolelta: ahdistus.

Hermosto: parestesia, päänsärky, huimaus, perifeerinen neuropatia.

Sydän- ja verisuonijärjestelmän puolelta: kohtalainen verenpaineen nousu, selvä verenpaineen nousu.

Hengityselimistöstä, rintaelimistä ja välikarsinasta: interstitiaalinen keuhkosairaus (mukaan lukien interstitiaalinen keuhkokuume), joka voi johtaa kuolemaan, keuhkoverenpainetauti.

Ruoansulatuskanavasta: ripuli, pahoinvointi, oksentelu, suun limakalvovauriot (esim. stomatiitti, suun haavaumat), vatsakipu, paksusuolitulehdus (mukaan lukien mikroskooppinen paksusuolitulehdus, lymfosyyttinen koliitti ja kollageeninen paksusuolitulehdus), makuaistin häiriöt, haimatulehdus.

Maksa ja sappi: kohonneet maksan toimintakokeet (transaminaasit, erityisesti ALAT, harvemmin - y-glutationitransferaasi ja alkalinen fosfataasi, bilirubiini), hepatiitti, keltaisuus/kolestaasi, vakava maksavaurio, kuten maksan vajaatoiminta ja akuutti maksanekroosi, jotka voivat olla hengenvaarallisia .

Art Iho- ja ihonalaiset vauriot: hiustenlähtö, ekseema, ihottuma (mukaan lukien makulopapulaarinen ihottuma), kutina, kuiva iho, nokkosihottuma, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, erythema multiforme, systeeminen lupus erythematosus, märkärakkulainen psoriaasi, lääkkeen aiheuttama psoriaasi reaktio eosinofilian ja systeemisten ilmentymien kanssa.

Tuki- ja liikuntaelimistöstä: tendovaginiitti, jänteen repeämä.

Munuaisten ja virtsateiden puolelta: munuaisten vajaatoiminta.

Lisääntymisjärjestelmän ja maitorauhasten puolelta: rajoittava (palautettava) siittiöiden pitoisuuden, spermogrammiparametrien ja lineaarisen etenevän liikkuvuuden väheneminen.

Yleiset häiriöt: anoreksia, painonpudotus (vähäinen), voimattomuus.

Leflunomidi A 771726:n aktiivisella metaboliitilla on pitkä puoliintumisaika, tyypillisesti 1–4 viikkoa. Jos leflunomidilla esiintyy vakavia sivuvaikutuksia tai jos A771726:n nopea eliminointi on muista syistä tarpeen, tulee suorittaa kohdassa "Käytön erityispiirteet" kuvattu eliminointimenettely. Toimenpide voidaan toistaa kliinisten indikaatioiden mukaan. Jos epäillään vakavia immunologisia/allergisia reaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymää tai Lyellin Arava Suomi oireyhtymää, täydellinen eliminaatiomenettely on pakollinen.

Raportit odotetuista haittavaikutuksista

Raportit odotetuista sivureaktioista kationit lääkkeen rekisteröinnin jälkeen ovat erittäin tärkeitä. Tämä mahdollistaa lääkkeen hyöty/haittasuhteen jatkuvan seurannan. Terveydenhuollon ammattilaisten ilmoitukset haittavaikutuksista vastaanotetaan Ukrainan alueella voimassa olevan lääkkeiden kiertoa koskevan lainsäädännön mukaisesti.

Parasta ennen päiväys

3 vuotta.

Varastointiolosuhteet

Säilytä tiiviisti suljetussa astiassa kosteudelta suojaamiseksi, poissa lasten ulottuvilta.

Paketti

Leflutab 10 mg: 30 tablettia leveäsuisessa kierrekorkisessa astiassa, jossa on kuivausainetta, 1 säiliö pahvilaatikossa.

Leflutab 20 mg: 15 tai 30 tablettia leveäsuisessa kierrekorkisessa astiassa, jossa on kuivausaine, 1 pakkaus pahvilaatikossa.

Lomaluokka

Reseptillä.

Valmistaja

Medak Gesellschaft für klinische Spetsialpreparate mbH, Saksa

Haupt Pharma Münster GmbH, Saksa

Valmistajien sijainti ja niiden toimipaikan osoite

Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Saksa.

48159, Schlebruggenkamp 15 Münster, Saksa